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生物制品注冊分類及申報資料要求

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【摘要】:
第一部分 治療用生物制品  一、注冊分類  1.未在國內外上市銷售的生物制品?! ?.單克隆抗體?! ?.基因治療、體細胞治療及其制品?! ?.變態反應原制品?! ?.由人的、動物的組織或者體液提取的,或者通過發酵制備的具有生物活性的多組份制品?! ?.由已上市銷售生物制品組成新的復方制品?! ?.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物制品?! ?.含未經批準菌種制備的微生態制品?! ?.與已

  第一部分 治療用生物制品

  一、注冊分類

  1.未在國內外上市銷售的生物制品。

  2.單克隆抗體。

  3.基因治療、體細胞治療及其制品。

  4.變態反應原制品。

  5.由人的、動物的組織或者體液提取的,或者通過發酵制備的具有生物活性的多組份制品。

  6.由已上市銷售生物制品組成新的復方制品。

  7.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物制品。

  8.含未經批準菌種制備的微生態制品。

  9.與已上市銷售制品結構不完全相同且國內外均未上市銷售的制品(包括氨基酸位點突變、缺失,因表達系統不同而產生、消除或者改變翻譯后修飾,對產物進行化學修飾等)。

  10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品(例如采用不同表達體系、宿主細胞等)。

  11.首次采用DNA重組技術制備的制品(例如以重組技術替代合成技術、生物組織提取或者發酵技術等)。

  12.國內外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥,或者由局部用藥改為全身給藥的制品。

  13.改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。

  14.改變給藥途徑的生物制品(不包括上述12項)。

  15.已有國家藥品標準的生物制品。

  二、申報資料項目

  (一)綜述資料

  1.藥品名稱。

  2.證明性文件。

  3.立題目的與依據。

  4.研究結果總結及評價。

  5.藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻。

  6.包裝、標簽設計樣稿。

  (二)藥學研究資料

  7.藥學研究資料綜述。

  8.生產用原材料研究資料:

  (1)生產用動物、生物組織或細胞、原料血漿的來源、收集及質量控制等研究資料;

  (2)生產用細胞的來源、構建(或篩選)過程及鑒定等研究資料;

  (3)種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩定性資料;

  (4)生產用其它原材料的來源及質量標準。

  9.原液或原料生產工藝的研究資料,確定的理論和實驗依據及驗證資料。

  10.制劑處方及工藝的研究資料,輔料的來源和質量標準,及有關文獻資料。

  11.質量研究資料及有關文獻,包括參考品或者對照品的制備及標定,以及與國內外已上市銷售的同類產品比較的資料。

  12.臨床試驗申請用樣品的制造和檢定記錄。

  13.制造和檢定規程草案,附起草說明及檢定方法驗證資料。

  14.初步穩定性研究資料。

  15.直接接觸制品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。

  (三)藥理毒理研究資料

  16.藥理毒理研究資料綜述。

  17.主要藥效學試驗資料及文獻資料。

  18.一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。

  19.急性毒性試驗資料及文獻資料。

  20.長期毒性試驗資料及文獻資料。

  21.動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。

  22.遺傳毒性試驗資料及文獻資料。

  23.生殖毒性試驗資料及文獻資料。

  24.致癌試驗資料及文獻資料。

  25.免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻資料。

  26.溶血性和局部刺激性研究資料及文獻資料。

  27.復方制劑中多種組份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。

  28.依賴性試驗資料及文獻資料。

  (四)臨床試驗資料

  29.國內外相關的臨床試驗資料綜述。

  30.臨床試驗計劃及研究方案草案。

  31.臨床研究者手冊。

  32.知情同意書樣稿及倫理委員會批準件。

  33.臨床試驗報告。

  (五)其他

  34.臨床前研究工作簡要總結。

  35.臨床試驗期間進行的有關改進工藝、完善質量標準和藥理毒理研究等方面的工作總結及試驗研究資料。

  36.對審定的制造和檢定規程的修改內容及修改依據,以及修改后的制造及檢定規程。

  37.穩定性試驗研究資料。

  38.連續3批試產品制造及檢定記錄。

  三、申報資料要求

  (一)治療用生物制品申報資料項目表(資料項目1~15,29~38)

  注:1.“+”指必須報送的資料;

  2.“-”指可以免報的資料;

  3.“±”指根據申報品種的具體情況要求或不要求。

 

  (二)治療用生物制品藥理毒理研究資料項目要求(資料項目16~28)

 

  注:1.“+”指必須報送的資料;

  2.“-”指可以免報的資料;

  3.“±”指根據申報品種的具體情況要求或不要求。

  四、申報資料說明

  (一)申請臨床試驗報送資料項目1~31;完成臨床試驗后報送資料項目1~6、15和29~38。

  (二)對綜述資料的說明

  1.資料項目1藥品名稱,包括:通用名、英文名、漢語拼音、分子量等。新制定的名稱,應說明依據。

  2.資料項目2證明性文件包括:

  (1)申請人機構合法登記證明文件(營業執照等)、《藥品生產許可證》及變更記錄頁、《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件;

  (2)申請的生物制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態說明,以及對他人的專利不構成侵權的聲明;

  (3)申請新生物制品生產和/或新藥證書時應當提供《藥物臨床研究批件》復印件及臨床試驗用藥的質量標準;

  (4)直接接觸制品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復印件。

  3.資料項目3立題目的與依據,包括:國內外有關該制品研究、上市銷售現狀及相關文獻資料或者生產、使用情況的綜述;對該品種的創新性、可行性等的分析資料。

  4.資料項目4研究結果總結及評價,包括:研究結果總結,安全、有效、質量可控以及風險/效益等方面的綜合評價。

  5.資料項目5藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻,包括:按照有關規定起草的藥品說明書樣稿、說明書各項內容的起草說明,相關文獻或者原發廠最新版的說明書原文及譯文。

  (三)對藥學研究資料的說明

  1.生產用原材料涉及牛源性物質的,需按國家食品藥品監督管理局的有關規定提供相應的資料。

  2.由人的、動物的組織或者體液提取的制品、單克隆抗體及真核細胞表達的重組制品,其生產工藝中應包含有效的病毒去除/滅活工藝步驟,并應提供病毒去除/滅活效果驗證資料。

  3.生產過程中加入對人有潛在毒性的物質,應提供生產工藝去除效果的驗證資料,制定產品中的限量標準并提供依據。

  4.資料項目11質量研究資料中包括:制品的理化特性分析、結構確證、鑒別試驗、純度測定、含量測定和活性測定等資料,對純化制品還應提供雜質分析的研究資料。生產工藝確定以后,應根據測定方法驗證結果及對多批試制產品的檢定數據,用統計學方法分析確定質量標準,并結合制品安全有效性研究結果及穩定性考察數據等分析評價擬定標準的合理性。

  5.按注冊分類15申報的生物制品,原則上其質量標準不得低于已上市同品種。

  6.申報生產時連續三批試產品的生產規模應與其設計生產能力相符,上市前后的生產規模應保持相對的一致性;如上市后的生產規模有較大幅度變化,則需按照補充申請重新申報。

  (四)對藥理毒理研究資料的說明

  1.鑒于生物制品的多樣性和復雜性,藥理毒理方面的資料項目要求可能并不適用于所有的治療用生物制品。注冊申請人應基于制品的作用機制和自身特點,參照相關技術指導原則,科學、合理地進行藥理毒理研究。如果上述要求不適用于申報制品,注冊申請人應在申報資料中予以說明,必要時應提供其他相關的研究資料。

  2.原則上,應采用相關動物進行生物制品的藥理毒理研究;研究過程中應關注生物制品的免疫原性對動物試驗的設計、結果和評價的影響;某些常規的研究方法如果不適用于申報制品,注冊申請人應在申報資料中予以說明,必要時應提供其他相關的研究資料。

  3.常規的遺傳毒性試驗方法一般不適用于生物制品,因此通常不需要進行此項試驗;但如果制品存在特殊的安全性擔憂,則應報送相關的研究資料。

  4.對用于育齡人群的生物制品,注冊申請人應結合其制品特點、臨床適應癥等因素對制品的生殖毒性風險進行評價,必要時應報送生殖毒性研究資料。

  5.常規的致癌試驗方法不適用于大部分生物制品,但注冊申請人應結合制品的生物活性、臨床用藥時間、用藥人群等因素對制品的致癌風險進行評價。如果制品可能存在致癌可能,應報送相關的研究資料。

  6.注射劑、栓劑、眼用制劑、噴霧劑以及外用的溶液劑、軟膏劑、乳膏劑和凝膠劑應報送局部刺激性研究資料。注射劑和可能引起溶血反應的生物制品應進行溶血性試驗。

  7.對于存在藥物依賴性擔憂(如需反復使用、可作用于中樞神經系統)的制品,注冊申請人應根據制品的作用機制評價其產生依賴性的可能,必要時應報送依賴性研究資料。

  8.注冊分類2的制品(單克隆抗體):

  (1)當抗原結合資料表明,靈長類為最相關種屬時,應考慮采用此類動物進行單克隆抗體的主要藥效學和藥代動力學研究。

  (2)涉及毒理和藥代動力學試驗時,應當選擇與人有相同靶抗原的動物模型進行試驗。無合適的動物模型或無攜帶相關抗原的動物,且與人組織交叉反應性試驗呈明顯陰性,可免報毒理研究資料,并需提供相關依據。

  (3)免疫毒性研究應考察單克隆抗體與非靶組織結合的潛在毒性反應,如與人組織或者細胞的交叉反應性等。如有合適的模型,交叉反應試驗除了體外試驗,還應在動物體內進行。對具有溶細胞性的免疫結合物或者具有抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)的抗體,還應考慮進行一種以上動物重復劑量的動物毒性試驗,在毒性試驗設計和結果評價中尤其應關注其與非靶組織結合的潛在毒性反應。

  9.注冊分類3的制品(基因治療制品)的藥理毒理研究應關注以下內容:

  (1)研究應采用相關動物進行。原則上,基因治療制品的相關動物對基因表達產物的生物反應應與人體相關;如果制品采用病毒載體,動物還應對野生型病毒易感。

  (2)常規的藥代動力學研究方法并不適用于基因治療制品。此類制品的藥動學研究應重點考察導入基因的分布、消除,基因是否整合于宿主體細胞和生殖細胞基因組;基因表達產物的藥代動力學行為;載體物質的分布和消除等。

  (3)應根據導入基因和基因表達產物的分布和消除數據,同時結合臨床用藥人群和用藥時間等因素評價制品產生遺傳毒性、致癌性和生殖毒性的可能,必要時應提供相關研究資料。

  10.注冊分類5中的人血液制品,如使用劑量不超過生理允許劑量范圍,且未進行特殊工藝的處理,未使用特殊溶劑,在提出相關資料或證明后,可免報安全性研究資料(資料項目19~28)。

  11.對注冊分類7、10和15的生物制品,應首先從比較研究角度分析評價其制備工藝、質量標準和生物學活性(必要時包括藥代動力學特征)與已上市銷售制品的一致性。在上述方面與已上市制品基本相同,且已上市制品具有確切的臨床安全性和有效性的前提下,毒理方面一般僅需采用一種相關動物進行試驗研究,長期毒性試驗的期限可僅為一個月;主要藥效學方面可僅提供1-2項主要動物藥效學試驗,也可結合質量標準中的活性檢測來綜合考慮。注冊申請人若能充分確證其與已上市制品的一致性,也可提出理由申請減免相應的藥理毒理研究。

  12.對于注冊分類8的制品,應考慮進行對正常菌群影響的研究。

  13.對于注冊分類13的制品,應當根據劑型改變的特點及可能涉及的有關藥學和臨床等方面的情況綜合考慮,選擇相應的試驗項目。

  (1)對于不改變原劑型的臨床使用方法和劑量的粉針劑、小水針劑之間的相互改變,一般僅需提供溶血性和局部刺激性試驗;根據處方變化情況,必要時需提供其他相關毒性研究資料;

  (2)脂質體等可能改變原制品藥代動力學行為的特殊制劑,應在新舊劑型動物藥代動力學比較研究數據的基礎上,結合制品的性質、安全范圍、臨床適應癥和用藥人群等因素設計藥理毒理研究,并提交相關研究資料。

  14.對于注冊分類14的制品,如果有充分的試驗和/或文獻依據證實其與改變給藥途徑前的生物制品在體內代謝特征和安全性方面相似,則可提出減免該類制品的某些研究項目。

  (五)其他

  1.體內診斷用生物制品按治療用生物制品相應類別要求申報并提供相關技術資料。

  2.生物制品增加新適應癥的,按照該藥品相應的新藥注冊分類申報并提供相關資料。如藥學方面無改變且臨床用藥劑量和周期未增加,可免報相應的藥學、毒理和藥代動力學研究資料。

  五、關于臨床試驗的說明

  1.申請新藥應當進行臨床試驗。

  2.臨床試驗的病例數應當符合統計學要求和最低病例數要求。

  3.臨床試驗的最低病例數(試驗組)要求為:Ⅰ期:20例,Ⅱ期:100例,Ⅲ期:300例。

  4.注冊分類1~12的制品應當按新藥要求進行臨床試驗。

  5.注冊分類13~15的制品一般僅需進行Ⅲ期臨床試驗。

  6.對創新的緩控釋制劑,應進行人體藥代動力學的對比研究和臨床試驗。

  六、進口治療用生物制品申報資料和要求

  (一)申報資料項目要求

  申報資料按照《注冊申報資料項目》要求報送。申請未在國內外上市銷售的制品,按照注冊分類1的規定報送資料;申請已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售的生物制品,按照注冊分類7的規定報送資料;申請已在國內上市銷售的生物制品,按照注冊分類15的規定報送資料。

  (二)資料項目2證明性文件的要求和說明

  1.資料項目2證明性文件包括以下資料:

  (1)生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許制品上市銷售及該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件、公證文書及其中文譯本。

  申請未在國內外獲準上市銷售的制品,本證明文件可于完成在中國進行的臨床試驗后,與臨床試驗報告一并報送。

  (2)由境外制藥廠商常駐中國代表機構辦理注冊事務的,應當提供《外國企業常駐中國代表機構登記證》復印件。

  境外制藥廠商委托中國代理機構代理申報的,應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本,以及中國代理機構的《營業執照》復印件。

  (3)申請的制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態說明,以及對他人的專利不構成侵權的保證書。

  2.說明

  (1)生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許制品上市銷售及該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件,須經所在國公證機關公證及駐所在國中國使領館認證;

  (2)在一地完成制劑生產由另一地完成包裝的,應當提供制劑廠和包裝廠所在國家或者地區藥品管理機構出具的該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件;

  (3)未在生產國家或者地區獲準上市銷售的制品,可以提供在其他國家或者地區上市銷售的證明文件,并須經國家食品藥品監督管理局認可。但該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件須由生產國家或者地區藥品主管機構出具。

  (三)其他資料項目的要求

  1.資料項目29應當報送該制品在生產國家或者地區為申請上市銷售而進行的全部臨床試驗的資料。

  2.全部申報資料應當使用中文并附原文,且中文譯文應當與原文內容一致。

  3.生物制品標準的中文本,必須符合中國國家藥品標準的格式。

  (四)在中國進行臨床試驗的要求

  1.申請未在國內外上市銷售的生物制品,應當按照注冊分類1的規定申請臨床試驗。

  2.申請已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售的生物制品,應當按照注冊分類7的規定申請臨床試驗。

  3.申請已有國家藥品標準的生物制品,應當按照注冊分類15的規定申請臨床試驗。

  第二部分 預防用生物制品

  一、注冊分類

  1.未在國內外上市銷售的疫苗。

  2.DNA疫苗。

  3.已上市銷售疫苗變更新的佐劑,偶合疫苗變更新的載體。

  4.由非純化或全細胞(細菌、病毒等)疫苗改為純化或者組份疫苗。

  5.采用未經國內批準的菌毒種生產的疫苗(流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外)。

  6.已在國外上市銷售但未在國內上市銷售的疫苗。

  7.采用國內已上市銷售的疫苗制備的結合疫苗或者聯合疫苗。

  8.與已上市銷售疫苗保護性抗原譜不同的重組疫苗。

  9.更換其他已批準表達體系或者已批準細胞基質生產的疫苗;采用新工藝制備并且實驗室研究資料證明產品安全性和有效性明顯提高的疫苗。

  10.改變滅活劑(方法)或者脫毒劑(方法)的疫苗。

  11.改變給藥途徑的疫苗。

  12.改變國內已上市銷售疫苗的劑型,但不改變給藥途徑的疫苗。

  13.改變免疫劑量或者免疫程序的疫苗。

  14.擴大使用人群(增加年齡組)的疫苗。

  15.已有國家藥品標準的疫苗。

  二、申報資料項目

  1.綜述資料:

  (1)新制品名稱;

  (2)證明性文件;

  (3)選題目的和依據;

  (4)藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻;

  (5)包裝、標簽設計樣稿。

  2.研究結果總結及評價資料。

  3.生產用菌(毒)種研究資料:

  (1)菌(毒)種的來源、特性和鑒定資料;

  (2)種子批的建立和檢定資料;

  (3)菌(毒)種傳代穩定性研究資料;

  (4)中國藥品生物制品檢定所對生產用工作種子批的檢定報告。

  4.生產用細胞基質研究資料:

  (1)細胞基質的來源、特性和鑒定資料;

  (2)細胞庫的建立和檢定資料;

  (3)細胞的傳代穩定性研究資料;

  (4)中國藥品生物制品檢定所對生產用細胞基質工作細胞庫的檢定報告;

  (5)培養液及添加成份的來源、質量標準等。

  5.生產工藝研究資料:

  (1)疫苗原液生產工藝的研究資料,確定的理論和實驗依據及驗證資料;

  (2)制劑的處方和工藝及其確定依據,輔料的來源及質量標準。

  6.質量研究資料,臨床前有效性及安全性研究資料:

  (1)質量研究及注冊標準研究資料;

  (2)檢定方法的研究以及驗證資料;

  (3)與同類制品比較研究資料;

  (4)產品抗原性、免疫原性和動物試驗保護性的分析資料;

  (5)動物過敏試驗研究資料;

  (6)動物安全性評價資料。

  7.制造及檢定規程草案,附起草說明和相關文獻。

  8.臨床試驗申請用樣品的制造檢定記錄。

  9.初步穩定性試驗資料。

  10.生產、研究和檢定用實驗動物合格證明。

  11.臨床試驗計劃、研究方案及知情同意書草案。

  12.臨床前研究工作總結。

  13.國內外相關的臨床試驗綜述資料。

  14.臨床試驗總結報告,包括臨床試驗方案、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件等。

  15.臨床試驗期間進行的有關改進工藝、完善質量標準等方面的工作總結及試驗研究資料。

  16.確定疫苗保存條件和有效期的穩定性研究資料。

  17.對審定的制造和檢定規程的修改內容及其修改依據,以及修改后的制造及檢定規程。

  18.連續三批試產品的制造及檢定記錄。

 

  三、申報資料項目表

 

 

  注:1.“+”指必須報送的資料;

  2.“-”指毋須報送的資料;

  3.“±”指根據申報品種的具體情況要求或不要求。

  四、申報資料的說明

  1.申請臨床試驗報送資料項目1~11;完成臨床試驗后報送資料項目1、2和12~18。

  2.資料項目1:

  (1)新制品名稱:包括通用名、英文名、漢語拼音、命名依據等,新制定的名稱,應說明依據。

  (2)證明性文件包括:

 ?、偕暾埲藱C構合法登記證明文件(營業執照等)、《藥品生產許可證》及變更記錄頁、《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件;

 ?、谏暾埖纳镏破坊蛘呤褂玫奶幏?、工藝等專利情況及其權屬狀態的說明,以及對他人的專利不構成侵權的聲明;

 ?、凵暾埿律镏破飞a時應當提供《藥物臨床研究批件》復印件及臨床試驗用藥的質量標準;

 ?、苤苯咏佑|制品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復印件。

  (3)立題目的與依據:包括國內外有關該制品研究、上市銷售現狀及相關文獻資料或者生產、接種使用情況的綜述;對該品種的創新性、可行性等的分析資料。

  (4)藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻,包括:按照有關規定起草的藥品說明書樣稿、說明書各項內容的起草說明,相關文獻或者原發廠最新版的說明書原文及譯文。

  3.資料項目3:

  (1)菌(毒)種的來源、特性和鑒定資料包括:生產用菌(毒)種的來源、可用于生產的研究資料或者證明文件、歷史(包括分離、鑒定和減毒等),特性和型別、對細胞基質的適應性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力(或者毒性)及保護力試驗等研究;

  (2)種子批的建立和檢定資料包括:生產用菌(毒)種原始種子批、主代種子批、工作種子批建庫的有關資料,包括各種子批的代次、制備、保存,對種子庫進行全面檢定,檢定項目包括外源因子檢測、鑒別試驗、特性和型別、感染性滴度、抗原性、免疫原性等;主代種子批菌毒種還須進行基因序列測定;

  (3)菌(毒)種傳代穩定性研究資料包括:確定限定代次的研究資料,檢定項目參見種子批的檢定項目。

  4.資料項目4:

  (1)細胞基質的來源、特性和鑒定資料包括:生產用細胞基質的來源、可用于生產的研究資料或者證明文件、歷史(包括建立細胞系、鑒定和傳代等),生物學特性、核型分析、外源因子檢查及致腫瘤試驗等研究;對于更換細胞基質生產的疫苗,原則上所用細胞基質的安全性風險不可高于已上市疫苗;

  (2)細胞庫的建立和檢定資料包括:生產用細胞基質原始細胞庫、主代細胞庫、工作細胞庫建庫的有關資料,包括各細胞庫的代次、制備、保存,對細胞庫進行全面檢定,檢定項目包括生物學特性、核型分析及外源因子檢查等;

  (3)細胞的傳代穩定性研究資料包括:確定使用的限定代次,檢定項目參照細胞庫的檢定項目,并增加致腫瘤試驗;

  (4)培養液及添加成份中涉及牛源性物質的,需按國家食品藥品監督管理局的有關規定提供相應的資料;

  (5)細菌疫苗一般可免報本項資料。

  5.資料項目5:

  (1)疫苗原液生產工藝的研究資料包括:優化生產工藝的主要技術參數,細菌(或者病毒)的接種量、培養條件、發酵條件、滅活或者裂解工藝的條件、活性物質的提取和純化、對人體有潛在毒性物質的去除及去除效果驗證、偶合疫苗中抗原與載體的活化、偶合和純化工藝、聯合疫苗中各活性成份的配比和抗原相容性研究資料等,提供投料量、各中間體以及終產品的收獲量與質量等相關的研究資料;檢驗分析和驗證在該生產工藝條件下產品的質量情況;

  (2)生產過程中加入對人有潛在毒性的物質,應提供生產工藝去除效果的驗證資料,制定產品中的限量標準并提供依據。

  6.資料項目6(1):

  (1)對于純化疫苗等,質量研究一般包括抗原組份、含量、分子量、純度、特異性鑒別等的檢測,同時應進行非有效成份含量(或者有害雜質殘留量)分析并制定相應的限量標準;

  (2)聯合疫苗、偶合疫苗和多價疫苗中各單組份的質量研究和檢定結果;

  (3)生產工藝確定以后,應根據多批試制產品的檢定結果,用統計學方法分析確定產品的注冊標準;

  (4)按注冊分類15申報的疫苗,原則上其質量標準不得低于已上市同品種;

  (5)采用DNA重組技術生產的疫苗,應參照治療用生物制品要求提供相應資料。

  7.資料項目6(3):

  如已有同類疫苗上市,需與已上市疫苗進行比較研究;如在已上市疫苗的基礎上進行相應變更,需與原疫苗進行質量比較研究;對于聯合疫苗,需與各單獨疫苗進行質量比較研究。

  8.資料項目6(6):

  (1)對類毒素疫苗或者類毒素作為載體的疫苗應提供毒性逆轉試驗研究資料;

  (2)根據疫苗的使用人群、疫苗特點、免疫劑量、免疫程序等,提供有關的毒性試驗研究資料。

  9.資料項目9和16:

  疫苗的穩定性試驗一般需將三批以上樣品放置擬定貯存條件下,每隔一定時間檢測效力/活性等指標,分析變化情況,在重要時間點需進行全面檢測。此外,尚需進行加速穩定性研究。

  10.資料項目18:

  申報生產時連續三批試產品的生產規模應與其設計生產能力相符,上市前后的生產規模應保持相對的一致性;如上市后的生產規模有較大幅度變化,則需按照補充申請重新申報。

  五、關于臨床試驗的說明

  1.臨床試驗的受試者(病例)數應符合統計學要求和最低受試者(病例)數的要求。

  2.臨床試驗的最低受試者(病例)數(試驗組)要求:Ⅰ期:20例,Ⅱ期:300例,Ⅲ期:500例。

  3.注冊分類1~9和14的疫苗按新藥要求進行臨床試驗。

  4.注冊分類10的疫苗,提供證明其滅活或者脫毒后的安全性和有效性未發生變化的研究資料,可免做臨床試驗。

  5.注冊分類11的疫苗,一般應按新藥要求進行臨床試驗,但由注射途徑給藥改為非注射途徑的疫苗可免做Ⅰ期臨床試驗。

  6.注冊分類12和15的疫苗,一般僅需進行Ⅲ期臨床試驗。

  7.注冊分類13中改變免疫程序的疫苗,可免做Ⅰ期臨床試驗。

  8.應用于嬰幼兒的預防類制品,其I期臨床試驗應當按照先成人、后兒童、最后嬰幼兒的原則進行。

  9.每期的臨床試驗應當在設定的免疫程序完成后進行下一期的臨床試驗。

  10.對于首次申請在中國上市的疫苗,應進行流行病學的保護力試驗。

  六、進口預防用生物制品申報資料和要求

  (一)申報資料項目要求

  申報資料按照《注冊申報資料項目》要求報送。申請未在國內外上市銷售的疫苗,按照注冊分類1的規定報送資料;申請已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售的疫苗,按照注冊分類6規定報送資料;申請已在國內上市銷售的疫苗,按照注冊分類15的規定報送資料。

  (二)資料項目1.(2)證明性文件的要求和說明

  1.資料項目1.(2)證明性文件包括以下資料:

  (1)生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許疫苗上市銷售及該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件、公證文書及其中文譯本。

  申請未在國內外上市銷售的疫苗,本證明文件可于完成在中國進行的臨床試驗后,與臨床試驗報告一并報送。

  (2)由境外制藥廠商常駐中國代表機構辦理注冊事務的,應當提供《外國企業常駐中國代表機構登記證》復印件。

  境外制藥廠商委托中國代理機構代理申報的,應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本,以及中國代理機構的《營業執照》復印件。

  (3)申請的生物制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態說明,以及對他人的專利不構成侵權的保證書。

  2.說明

  (1)生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許疫苗上市銷售及該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件,須經所在國公證機關公證及駐所在國中國使領館認證;

  (2)在一地完成制劑生產由另一地完成包裝的,應當提供制劑廠和包裝廠所在國家或者地區藥品管理機構出具的該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件;

  (3)未在生產國家或者地區獲準上市銷售的,可以提供在其他國家或者地區上市銷售的證明文件,并須經國家食品藥品監督管理局認可。該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件,須由生產國或者地區藥品主管機構出具。

  (三)其他資料項目的要求

  1.資料項目13應當報送該制品在生產國家或者地區為申請上市銷售而進行的全部臨床試驗的資料。

  2.全部申報資料應當譯成中文并附原文,其中文譯文應當與原文內容一致。

  3.疫苗標準的中文本,必須符合中國國家藥品標準的格式。

  (四)在中國進行臨床試驗的要求

  1.申請未在國內外上市銷售的疫苗,應當按照注冊分類1的規定申請臨床試驗。

  2.申請已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售的疫苗,應當按照注冊分類6的規定申請臨床試驗。對于首次申請在中國上市的疫苗,應進行流行病學的保護力試驗。

  3.申請已有國家藥品標準的疫苗,應當按照注冊分類15的規定申請臨床試驗。

 

 

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